在肿瘤治疗的征途上，KRAS曾是一座令人望而生畏的“珠穆朗玛峰”。KRAS基因是最早一批被发现的人类癌症驱动基因。自1982年[1]被发现以来，KRAS因其蛋白表面光滑、缺乏传统小分子药物的结合“口袋”，且与底物GTP结合力极高，被学界公认为“不可成药”靶点[2-5]。长达近四十年的屡战屡败，为它笼罩上了一层绝望的“魔咒”。

       转机在2021年降临。安进公司的Sotorasib获批，像一把特制的“钥匙”，首次插入了KRAS G12C突变体上一个新发现的“Switch-II”变构口袋[6]，实现了历史性突破。此后，全球共有五把类似的“钥匙”相继问世。然而，一个尴尬的“巧合”揭示了深层的困境：这五款已上市药物（见下表），全部针对同一种突变——G12C。对于在胰腺癌、结直肠癌中更常见、危害更大的G12D突变、以及更加棘手的G12V突变，传统的小分子抑制剂研发依然举步维艰，前者（G12D突变）仅有少数药物进入临床早期，后者（G12V突变）更是全球研发的“最大空白”。

       更严峻的是，初代药物带来的喜悦很快被“耐药性”[7]的阴云笼罩。肿瘤细胞通过多种机制逃脱封锁，例如产生新的次级突变阻止药物结合，或激活上下游替代通路，让“钥匙”再度失效。KRAS这座堡垒，似乎只被撬开了一道狭小的缝隙。

       然而，当小分子药物在蛋白三维结构的迷宫中艰难跋涉时，一种革命性的策略正从另一个维度发起“降维打击”——这就是TCR-T细胞疗法（T-cell Receptor engineered T cell therapy）。它不再执着于直接攻击KRAS蛋白本身，而是调动人体内最精锐的T细胞“智能军团”，对携带KRAS突变的癌细胞进行精准清除。

       困境之源：小分子药物的“三维空间”苦战

       要理解TCR-T的“降维”优势，首先需看清小分子抑制剂面临的“三维空间”固有困境：

       1.靶点稀缺性：KRAS蛋白像一颗致密光滑的“大理石球”，传统药物无处着手。G12C抑制剂的成功，完全依赖于该突变在第12位氨基酸处刚好引入了一个稀有且活泼的半胱氨酸（Cysteine），恰好能与药物形成稳定的共价键。而G12D（天冬氨酸，Aspartic acid）和G12V（缬氨酸，Valine）则不具备这个特性，导致“钥匙孔”难以复现。

       2.竞争的高难度：KRAS与GTP的结合并非简单的可逆结合，其亲和力极高（解离常数Kd在皮摩尔级别[2]），一旦结合，解离半衰期可达数小时。这意味着KRAS活性位点绝大部分时间已被GTP“锁死”。而小分子药物需要在细胞内竞争性地将这个“原配”从结合口袋中“撬开”并取而代之，从热力学和动力学上看都极为困难。

       3.“数量”的碾压：KRAS蛋白在细胞内丰度极高，每个细胞可达数百万拷贝[4]。要有效抑制信号，需要药物在细胞内达到并维持极高的浓度，这带来了巨大的毒副作用挑战和代谢压力。

       降维打击：TCR-T细胞疗法跃入“二维平面”的精准导航

       面对小分子药物在三维蛋白质结构层面无解的难题，迫使科学家们转换战场。

       TCR-T细胞疗法的核心智慧在于，它完全跳出了与KRAS蛋白三维结构直接“肉搏”的框架，将战场降至细胞表面的“二维平面”。在癌细胞内部，所有蛋白质（包括突变的KRAS）都会被蛋白酶体不断降解成短肽片段。其中一部分长度为8-11个氨基酸、包含核心突变位点的肽段（如G12V肽段：VVGAVGVGK），会被细胞内的主要组织相容性复合体（MHC，人类MHC又称为HLA）捕获并呈递到细胞表面。这个过程，就像癌细胞在自身表面竖起了一个写着“我是肿瘤，携带G12V突变”的二维“公告牌”。

       TCR-T细胞疗法的制备，正是从患者体内分离出T细胞，通过基因工程技术，为其装上一种能高亲和力、高特异性识别这个特定“公告牌”（如“KRAS G12V突变肽-HLA复合物”）的“导航受体”——TCR。这些经过改造的T细胞在回输到患者体内后，便成为一支拥有高亲和高特异“敌我识别系统”的活体大军。

       这种策略的“降维”优势是革命性的：

       1.无需“钥匙孔”：它不关心完整的KRAS蛋白是否有药物结合口袋，只关心那个被呈递出来的、包含突变信息的线性短肽。

       2.无需与GTP竞争：它靶向的是蛋白降解后的产物，与KRAS的GTP结合活性状态完全无关。

       3.极高的特异性：工程化TCR可以精确到识别单个氨基酸的差异。例如，它能完美区分第12位是甘氨酸（正常）、天冬氨酸（G12D突变）还是缬氨酸（G12V突变），从而只击杀突变细胞，极大避免了误伤正常组织的“脱靶毒性”。这是小分子药物难以企及的精度。

       4.活体药物的“智能”优势：这些T细胞一旦识别目标，会被激活、大量增殖，并分化为记忆细胞，形成长期的免疫监 视。它们能像“智能导弹”一样，主动追踪扩散到全身各处的癌细胞，并通过释放穿孔素、颗粒酶等武器，直接摧毁目标细胞。

       临床曙光：从概念到现实的突破

       这一理论已照进现实。2021年，美国国家癌症研究所的科学家在《新英格兰医学杂志》上报道了一项里程碑式的早期临床研究[8]：一名患有转移性胰腺癌的患者，肿瘤携带KRAS G12D突变。研究人员从她的肿瘤浸润淋巴细胞中，分离出能天然识别G12D突变肽的TCR序列，并以此构建了自体TCR-T细胞。回输治疗后，该患者体内的多发性转移灶（包括肝脏、肺部和淋巴结）出现了显著而持久的消退，疗效维持了半年以上。这项研究首次在人体中证实，靶向KRAS G12D的TCR-T疗法是可行、安全且具有强大抗癌潜力的。目前，针对KRAS G12D、G12V等突变的TCR-T疗法已进入临床试验阶段，成为攻克这些“难成药”突变的最前沿阵地。

       当然，TCR-T疗法也面临自身维度的挑战，如需要匹配特定的HLA类型（决定了“公告牌”的样式）、制备的复杂性和高昂成本。但无论如何，它为我们开辟了一条全新的、充满希望的道路。

       四十年前，KRAS的发现揭开了癌症奥秘的一角，也立下了一座难以逾越的屏障。今天，当小分子药物在三维结构的世界里继续深耕细作时，TCR-T疗法以其“降维打击”的智慧，从人体细胞免疫系统发起了一场悄悄的革命。它告诉我们，对抗最狡猾的敌人，有时需要的不是更锋利的矛，而是一把维度不同的钥匙。这场围绕KRAS的攻防战远未结束，但免疫细胞带来的“智能”曙光，已然照亮了曾经最黑暗的角落。