纳米材料是指结构单元尺寸在1-100 nm的晶体或非晶体，“纳米材料”这一概念最早于八十年代形成，现已成为二十一世纪最热门且最有潜力的新材料，在冶金、化学、生物、电子和医学领域的应用十分广泛。纳米材料可以是不同形状的，常见的有纳米球、纳米棒、纳米粒子或纳米片等等，通常可以通过维度进行表征：

 

       零维纳米材料：纳米材料的所有三个维度尺寸都在纳米范围内，如纳米颗粒；

 

       一维纳米材料：材料在其中任意一个维度上的尺寸在纳米范围，其余两个维度尺寸在纳米范围外，如纳米管和纳米线；

 

       二维纳米材料：材料的任意两个维度尺寸都在纳米范围内，剩余一个维度的尺寸在纳米范围外，如纳米薄膜、纳米层和纳米涂层等；

 

       三维或块状纳米材料：任意三个维度的尺寸都不在纳米范围内，即在三个维度上都比较大，尺寸都超过100 nm，如纳米复合材料，多纳米层和纳米线束等。

 

 

       纳米材料和纳米技术在在电子和半导体工业中都得到了成功的应用。近几年来，纳米材料也被逐渐应用于医学领域，因纳米材料的独特特性，使其能够在癌症免疫治疗中发挥意想不到的作用。下面重点介绍纳米材料在肿瘤免疫治疗中的几个重要应用：

 

       一、纳米材料的靶向递送

 

       纳米载体能够利用肿瘤组织特有的高通透性和滞留效应实现被动靶向富集，即：肿瘤血管内皮细胞间隙较大（100-2000nm），纳米载体可穿透血管壁进入肿瘤组织并长期滞留，而正常组织血管通透性较低，载体难以进入，从而减少了对正常组织的损伤。

 

 

       主动靶向则通过在纳米材料表面修饰肿瘤特异性配体，如单克隆抗体、抗原、肽段或核糖适配体等，实现对肿瘤细胞或免疫细胞的精准识别与结合。

 

       此外纳米载体可实现胞内精准释放，纳米载体通过内吞作用进入细胞后，利用肿瘤微环境的特殊性（高pH、高谷胱甘肽、特定酶表达）实现药物的可控释放，如pH敏感型脂质体在正常生理状态下结构稳定，在肿瘤的酸性环境可触发脂质体膜结构破坏，快速释放包裹的药物，避免药物被溶菌酶降解，提高胞内药物浓度。

 

       二、纳米材料在免疫调节中的作用

 

       纳米材料可调控肿瘤微环境中免疫细胞的表型与功能，促进免疫抑制性细胞向抗肿瘤表型转化。如：

 

       1. 树突状细胞（DCs）是启动适应性免疫的关键细胞，但传统疫苗因免疫原性差、抗原呈递受抑制等效果有限。而通过阳离子纳米材料（LNPs、合成聚合物如PEI）递送小分子（mRNA，细胞因子等），可以保护其不被降解，并促进肿瘤相关抗原的交叉递呈，如LNPs递送IFN刺激因子（STING）促进传统1型DCs成熟，并增强肿瘤特异性CD8 T细胞的产生；

 

 

       2. 将肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程为抗肿瘤表型：通过内溶体逃逸聚合物纳米粒（如聚合物囊泡）递送环二核苷酸（cGAMP），激活 cGAS-STING 通路，促进 I 型干扰素分泌和巨噬细胞抗肿瘤极化。

 

       或者对巨噬细胞进行原位基因修饰：纳米载体（如 PEI 纳米粒、水凝胶负载 NP）递送 CAR 质粒或细胞因子基因（如 IFNγ），实现巨噬细胞原位转染，使其表达 CAR 或分泌细胞因子，增强吞噬和抗原呈递能力；

 

       3. 激活自然杀伤细胞（NK）：阳离子纳米材料激活 ERK1/ERK2 通路，上促进 NK 细胞产生趋化因子并上调 CD107a 等共刺激分子；

 

       4. 直接激活T细胞，通过递送的 IL-12、IFN-γ 等细胞因子，可直接激活效应 T 细胞，抑制 Tregs 的免疫抑制功能，改善 TME 中免疫细胞的浸润比例。

 

       三、纳米材料在免疫细胞工程化与过继免疫治疗中的应用

 

       1. 纳米材料可作为载体将治疗性的分子（如细胞因子、趋化因子受体）或基因片段递送到免疫细胞内，实现细胞功能的增强与基因递送，一般可分为以下两种核心路径： 核酸递送：利用脂质体纳米粒（LNP）或聚合物纳米载体（如聚 β- 氨基酯）将CAR基因递送到T细胞内，实现体内CAR-T的高效制备。 图四 纳米材料改造免疫细胞

 

 

       蛋白递送：病毒模拟融合纳米囊泡，结合抗 CD3 scFv（靶向 T 细胞）与麻疹病毒融合蛋白（介导膜融合），直接递送 CAR 蛋白，无需转录翻译，12 小时内即可在 T 细胞膜表达。

 

       2. 纳米材料可以延长免疫细胞在体内的存活时间。纳米材料可通过包裹免疫细胞或递送抗凋亡分子，延长免疫细胞的存活时间，如利用海藻酸盐纳米凝胶包裹 CAR-T 细胞，形成 “细胞胶囊”，可保护 CAR-T 细胞免受宿主免疫系统的攻击，同时允许营养物质和细胞因子的交换。

 

       还可以利用纳米材料增强免疫细胞在肿瘤中的浸润和定位，如利用纳米胶束（DV1@O-Colase）通过化学交联胶原酶制备，并用CXCR4拮抗剂（DV1）修饰，纳米胶束通过受体-配体相互作用与CAR-T细胞结合，形成CAR-T细胞结合的纳米凝胶背包递送系统（DV1@O-Colase#CAR-T），该复合物可以有效突破细胞外基质，使CAR-T细胞突破禁锢进入肿瘤中。 

 

 

       四、纳米材料介导的联合免疫治疗

 

       1. 免疫治疗与化疗/放疗联合：纳米材料可实现化疗药物或放疗增敏剂的靶向递送，在提升局部治疗效果的同时增强肿瘤免疫原性死亡。例如利用DSPE-PEG-DOX（酸响应释放多柔比星）、DSPE-PEG-PDA（缺氧响应释放聚多巴胺）自组装纳米粒或金属基纳米材料负载化疗药物。

 

       2. 免疫治疗与光热/光动力治疗联合：光热治疗（PTT）和光动力治疗（PDT）是利用纳米材料在特定波长照射下产生的热效应或活性氧（ROS）杀伤肿瘤细胞的治疗方式。纳米材料可同时负载光热/光动力治疗药物与免疫治疗药物实现协同治疗。例如金纳米颗粒（如金纳米花、金掺杂羟基磷灰石）因优异的近红外（NIR）光热转换效率（通常 > 40%）与生物相容性，成为 PTT 核心组件，同时可负载光敏剂和免疫治疗药物（如PD-L1抗体）实现 PDT-PTT-免疫治疗 协同；金属有机框架（MOF）纳米材料（如 ZIF-8）因高比表面积、TME 响应降解特性，可同时负载光敏剂、光热剂与免疫治疗药物，实现 PDT-PTT –免疫治疗三重协同。 

 

 

       尽管纳米材料在免疫治疗中展现了巨大的潜力，但在临床上仍然面临着许多困难与挑战，例如，纳米颗粒在肿瘤的蓄积效率有待提升，静脉注射纳米颗粒后，有大部分被肝脏、脾脏等器官的吞噬细胞清除，仅少部分可以到达肿瘤部位，这极大限制了纳米材料的作用。此外，纳米材料的安全性也需进一步验证和改善，长期滞留可能会引发炎症反应、器官毒性等问题，过度工程化的纳米材料也容易增加免疫原性的风险。

 

       因此，除了在技术层面上继续优化纳米材料的靶向性、生物安全性和递送效率外，还应加强多中心临床试验的开展，建立标准化的疗效评价体系和长期安全性监测。此外，研究者们还需深入研究纳米材料与免疫系统的相互作用机制，明确影响治疗效果的关键因素，为纳米免疫治疗的优化提供理论支撑。期待纳米材料能推动肿瘤免疫治疗进入新的发展阶段，为肿瘤患者带来治愈的希望。

 

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