许多病毒都与人类癌症的发生和发展相关，常见的有乙型肝炎病毒（HBV）引发肝癌，人乳头瘤病毒（HPV）引发宫颈癌，然而，还有一种广泛存在却经常被忽略的病毒——EB病毒。EB 病毒（Epstein-Barr 病毒，EBV）属于疱疹病毒科，也被称为人类疱疹病毒4型，传播途径以唾液传播为主，另有少数为血液传播。

 

       全球约95% 的人口为EBV 无症状携带者，是因为感染后会终生潜伏在人体内，大多数人与它和平共处，不产生任何症状。EB 病毒感染的表现因人而异，典型“三联征”包括：发热、咽峡炎、淋巴结肿大，多数为自限性疾病，数周到数月可康复。EBV是首个被发现与人类肿瘤相关的病毒，主要感染上皮细胞和B 细胞，EBV 感染可能导致多种人类癌症，包括恶性淋巴和上皮癌症，如鼻咽癌、原发性肺淋巴上皮瘤样癌、EBV 相关的肝内胆管癌和EBV相关的胃癌等。

 

       鼻咽癌约占全球每年由EBV 感染引起的新发肿瘤病例的60%，鼻咽癌起病隐匿，恶性程度高，超过70% 的患者在初诊时已处于中晚期，在确诊的未分化鼻咽癌患者中，超过90% 感染了EBV。尽管基因和生活方式都会影响鼻咽癌的发病率，但EB 病毒感染与鼻咽癌的关系尤为密切，这使得EB 病毒成为肿瘤免疫治疗的独特靶点。

 

       鼻咽癌的常规治疗包括手术、放疗和化疗。由于肿瘤定位较深且肿瘤部位解剖结构复杂，手术选择有限。然而，鼻咽癌是一种高度放射敏感和化学敏感的肿瘤，因此，单独或联合使用放疗和化疗是I/II 期鼻咽癌患者的主要治疗方法，然而，对于局部晚期或远处转移性肿瘤患者，其疗效有限。

 

       肿瘤免疫治疗是一种新的技术方法，对于手术未完全切除、转移性和易复发的肿瘤，肿瘤免疫治疗可能提供更好的结果。免疫治疗通过刺激和增强内源性生物体的免疫功能来控制肿瘤细胞的增殖，其目前的主要方法包括疫苗接种、过继性细胞疗法（ACT）和免疫检查点抑制剂，是鼻咽癌的一种有前景的治疗方法。

 

       疫苗接种方面，针对EBV 的治疗性疫苗可能比预防性疫苗更有效，因为EBV 感染需要很长时间才能诱发疾病；因此，开发针对EBV 相关疾病（如鼻咽癌）的预防性疫苗可能不太可能。目前，大多数治疗性疫苗制剂使用EBNA1、LMP1 和LMP2 作为靶点，这些蛋白质在EBV 感染细胞的恶性转化中起着重要作用。

 

       近年来，过继性细胞治疗已成为治疗人类癌症的有力策略。许多研究在开发针对EBV 抗原的ACT 方面取得了显著成功。EBV 疫苗联合T 细胞输注可能是治疗鼻咽癌的良好方法，这种组合可以提高T 细胞的特异性。

 

       细胞免疫疗法迅速发展， T 细胞免疫治疗无疑是细胞免疫治疗领域的热点。CAR-T细胞和TCR-T 细胞都是通过基因工程修饰的T 细胞，CAR-T 细胞免疫疗法在血液系统恶性肿瘤中显示出相当的疗效，但其在实体瘤中的应用却面临困难，截至目前，共有六项已注册的临床研究正在评估CAR-T疗法对鼻咽癌的疗效。

 

       关于TCR-T 细胞治疗鼻咽癌的研究也越来越多，目前，有4 项正在进行的临床试验评估TCR-T 治疗鼻咽癌（NCT 04509726、NCT 03925896、NCT 03648697、NCT05587543）。2018 年启动了首项TCR-T 治疗鼻咽癌的临床研究，该研究选择了LMP1、LMP2 和EBNA1 高表达的鼻咽癌患者。

 

       另一种治疗EBV-鼻咽癌的有效策略是将ACT 与针对PD-1/L1 或CTLA-4 的ICIs 相结合，这些方法的优化有望使免疫治疗成为各种EBV 相关疾病的一线治疗方法。肿瘤免疫治疗还能降低化疗引起的不良反应和并发症的发生率，因此，化疗联合免疫治疗可能提高鼻咽癌患者的治疗效果并降低其毒性。将鼻咽癌免疫治疗与传统治疗方法相结合的综合治疗，并非简单地将现有方法叠加，而是将治疗方法进行组合，以实现最佳的协同作用。

 

       尽管针对EBV 相关鼻咽癌的大多数免疫治疗策略仍处于临床试验阶段，但已发表和新兴的研究结果表明，鼻咽癌免疫治疗可能很快就会真正实现临床转化。

 

Li W, Duan X, Chen X, et al. Immunotherapeutic approaches in EBV-associated nasopharyngeal carcinoma. Front. Immunol(2023). 13:1079515.